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原创 生物世界 生物世界 今天图片 图片2021.1.7
撰文｜王聪
早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome），简称早衰症。属于先天性遗传病，由于LMNA基因发生点突变所致，该突变会破坏LMNA基因mRNA的正常剪接，导致出现毒性截短蛋白progerin。早衰症的特点是发育延迟，至婴儿时期就发生进行性老年性退行性改变。
患者身体的老化过程十分快速。而罹患此病孩童的年龄很少超过14岁，该疾病非常罕见，是全世界最罕见疾病之一，大约每八百万个新生儿之中就有一到四人患有此疾，目前尚无有效治疗方法。
2020年11月，FDA批准了首个治疗早衰症的药物——lonafarnib，但该药物只能部分缓解症状，想彻底治愈早衰症，还是需要基因治疗手段。
2021年1月6日，哈佛大学Broad研究所刘如谦（David Liu）、范德堡大学医学中心Jonathan Brown、NIH美国国家人类基因组研究所Francis Collins 合作在Nature 杂志发表了题为：In vivo base editing rescues Hutchinson–Gilford progeria syndrome in mice 的研究论文。
该研究通过AAV病毒递送单碱基编辑工具ABE对早衰症小鼠进行基因治疗，实验结果表明，ABE能够直接逆转早衰小鼠模型中的致病点突变，明显改善多种症状，仅单次注射就能显著延长小鼠模型寿命，且没有可检测到的脱靶问题。
核纤层蛋白lamin A和C是由LMNA基因编码，在早衰症中，LMNA基因序列第1824位点的C·G--T·A碱基发生突变，激活了一个选择性前体mRNA （pre-mRNA）剪接位点，导致表达一种缺失50个氨基酸的lamin A蛋白突变体——progerin，progerin累积于核膜上，Progerin以一种显性方式发挥作用，可导致多种细胞缺陷，损害核结构的完整性、异染色质维持、DNA修复和氧化还原稳态，从而促进细胞衰老。
早衰症致病原理
2019年2月18日，Nature Medicine 杂志同期上线了两篇论文，通过AAV9病毒递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，靶向破坏LMNA基因的11、12号外显子，从而抑制毒性截短蛋白progerin的产生，延长早衰症小鼠模型的寿命。
早衰症属于显性遗传病，单拷贝突变就会发病，这两项研究中使用CRISPR-Cas9编辑LMNA基因，可能会破坏原本正常的LMNA基因。因此，临床应用收到了很大限制。
2017年10月，刘如谦团队在 Nature 杂志发表了题为：Programmable base editing of A•T to G•C in genomic DNA without DNA cleavage 的研究论文，该研究开发了一种新型腺嘌呤碱基编辑器 (ABE)，能够在不导致DNA双链断裂的情况下，将A•T碱基对转换成G•C碱基对。
许多遗传性疾病是由单个碱基突变导致的，因此，单碱基编辑器的出现，为治疗许多单碱基遗传病提供了强大的方法，刘如谦也因此被 Nature 评为“2017年影响世界十大科学人物”。
刘如谦团队开发的ABE碱基编辑器，理论上可以直接修复导致早衰症的点突变，为彻底治愈早衰症带来了巨大希望。
首先，研究团队在早衰症患者的上皮细胞中进行了实验验证，通过慢病毒递送单碱基编辑系统ABEmax-VRQR。对致病点突变修复效率在87%-91%，修复后的细胞中progerin蛋白的表达水平均显著下降，而正常的核纤层蛋白则相应增加。且未检测到对DNA或RNA的脱靶性。
接下来，研究团队使用在人LMNA c.1824 C>T等位基因纯合子的转基因小鼠进行体内基因治疗实验，使用靶向全身型的AAV9病毒作为递送载体。
ABE编辑器治疗早衰症的原理
研究团队使用了两种给药方式：一种是眼窝注射给药（出生后第三天和第14天各注射一次），一种是腹腔注射给药（出生后第14天注射给药）。实验结果表明，腹腔注射方式效果更好。