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原创 Antonio Regalado 生辉 2021-9-5


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去年 10 月，俄罗斯亿万富翁 Yuri Milner 在其位于旧金山南湾的超级豪宅中召开了一场名为 “为衰老科学和表观遗传重编程创造愿景” 的科学会议，该会议由前任美国国家癌症研究中心（NCI）所长 Richard Klausner 负责组织。

在会议上，多位专家针对抗衰老议题进行了演讲和讨论，他们最终决定：将花费大笔资金来实现人类 “返老还童” 的梦想，并将为该目标挖掘人才，获取最大的竞争力。

这次会议直接促成了一家崭新抗衰老公司的建立 ——Altos Labs（以下简称 Altos）。今年 7 月，Altos Labs 在美国和英国注册成立，并直接瞄准了生物重编程技术。

作为一种使成熟细胞恢复活力的方法，一些科学家认为，生物重编程技术可以被扩展至整个动物身体，最终用于延长人类寿命。

目前，Altos 已经吸引了世界首富 Jeff Bezos 和 Yuri Milner 的支持。据悉，该公司计划将在湾区、圣地亚哥、剑桥、英国和日本等地建立多个研究所。
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生物重编程技术

显而易见的是，当前的抗衰课题仍然处于早期研究阶段。为此，Altos 正在广泛招聘相关领域的科学家及教授，并承诺让他们针对各自的课题进行不受约束的自由探索，而不急于进入应用领域。

更高的薪水，且不考虑应用转化。目前，Altos 已经通过这两项诱人的条款网罗了众多专家，包括由于研究人类和动物混合胚胎而充满争议的 Juan Carlos Izpisúa Belmonte，以及 “表观遗传时钟” 领军人物 Steve Horvath，和 Manuel Serrano 等。其中，诺奖得主山中伸弥（Shinya Yamanaka）成为了 Altos 科学顾问委员会的主席和无偿顾问。

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图丨山中伸弥（来源：The Royal Society）

2006 年，山中伸弥发现成年体细胞可以通过传递四种转录因子（Oct3/4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，称为 “山中因子”），被重新编程为具有类似胚胎干细胞的多能状态。这些被称为诱导多能干细胞 (iPS) 的重编程细胞有可能发育成体内的所有细胞类型，现已作为疾病建模、药物筛选和细胞治疗的宝贵工具。

这项开创性的工作确立了 iPS 细胞技术领域。需要知道的是，重新编程并不直接等同于恢复活力或是 “年轻化”。对于胚胎细胞来说，重要的不是它的 “年龄”，而是它的特性。而重编程技术正是改变了细胞的特性。

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（来源：nobelprize）

2012 年，山中伸弥与英国生物学家 John B .Gurdon 因生物重编程技术一同获得诺贝尔生理学或医学奖。

2013 年，来自西班牙巴塞罗那生物医学研究所的 Manuel Serrano 发表论文，他首次尝试将山中因子应用在小鼠身上。动物实验的结果虽然诱人，但也令人恐惧。根据重编程发生程度的不同，除了部分小鼠显示出组织年轻化的迹象之外，另一些小鼠则分化出现畸胎瘤。这一结果提示了重编程技术的潜在风险。

到了 2016 年，Izpisúa Belmonte 的实验室在小鼠实验中，改善了衰老细胞和其生理特征，并延长了早衰老小鼠模型的寿命。其研究成果发表于 Cell 期刊。

去年 12 月，来自哈佛大学的研究员发表论文登刊 Nature，声称通过重新编程技术能够使老年小鼠恢复视力。

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（来源：Nature）

Altos 聘请的其他员工还包括 Peter Walter，他在加州大学旧金山分校的实验室开发了一种对于阿兹海默病人恢复记忆有显著帮助的合成分子。而重编程专家 Wolf Reik 也于 7 月辞去英国 Babraham 研究所所长一职，该中心表示其离职原因是接受了 “另一个研究机构” 的工作，而现在，Reik 的去向已然揭晓。

此外，鉴于生物重编程技术与基因组中的表观遗传学具有强烈的科学联系，加州大学洛杉矶分校的教授 “表观遗传时钟” 的开发者 Steve Horvath 也加入了 Altos 研究阵容。这种甲基化时钟通过测量基因上的 “表观遗传” 标记，将是衡量抗衰老或年龄逆转药物效果的重要方法。
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资本下场，最初目标是产出 “伟大的科学”？

重编程被认为是 “重复次数最多的实验之一”，这一过程在自然界中普遍存在：受精卵变成胚胎，并在九个月后生出一个婴儿，这就是一种 “重编程” 过程。

不过，想要利用该技术并进行医学转化显然为时尚早。曾在 Izpisúa Belmonte 实验室工作，瑞士洛桑大学的教授 Alejandro Ocampo 表示，重编程技术的高风险和致癌等因素，使其距离人体实验还十分遥远。

但必须承认的是，该技术在实验室阶段已经取得了无可争议的、可重复的效果。“你可以从一个 80 岁的老人身上取出一个细胞，然后在体外将年龄逆转 40 岁，没有其他技术可以做到这一点。” Ocampo 说。

除了技术问题之外，Ocampo 还质疑当前的重编程技术是否能够从商业投资中受益。目前，已经有太多资金和公司正在试图进入重编程研究领域，而该领域技术可能尚未准备好。

“这个概念很强大，但有很多炒作。”

据美国大学商学院教授 Will Gornall 称，虽然没有正式对外宣布，但 Altos 已于今年在特拉华州注册成立。据 6 月份在加利福尼亚州提交的文件表明，该公司已筹集了至少 2.7 亿美元。

一些专家表示，政府资助机构在抗衰老技术方面的投资不够。与之相比，Altos 则像是一个巨大的赌注。Gordian Biotechnology 首席科学官 Martin Borch Jensen 表示，“它的建立将让我们知道，重新编程是否有效，甲基化时钟是否可以成为衰老过程的生物标志物。如果它们确实有效，将产生巨大的影响。”

据悉，Altos 通过提供每年 100 万美元及以上的薪水，加上股权，以及免于申请助学金等优厚条件来吸引大学教授和科学家。已经确认接受工作邀请的 Serrano 则透露，Altos 支付的酬劳相当于他现在收入的 5 到 10 倍。

有了强大的资本支撑，广泛的基础研究支持，这对于稳扎稳打、被好奇心牵着走的研究人员显然是一个好消息，不过这就使得 Altos 的运营和未来变得扑朔迷离。这究竟是一家公司还是营利性学术机构？我们很难猜测。

据一位知情人士表示，该公司的最初产出将是 “伟大的科学”。无论如何，当前可以肯定的是，Altos 近期目标并不是赚钱。

Serrano 介绍，现阶段的主要问题是调整重编程技术以便安全地使动物 “恢复活力”，此外将尝试让该技术通过药物实现以取代基因工程。

“在我看来，山中因子在临床上使用并不现实。” Serrano 说，“这一技术涉及到基因引入，而其中一些将有致癌风险。这很难通过监管机构的审查。”

“Altos Labs 的理念是进行好奇心驱动的研究，从而让我们做一些喜欢和擅长的研究。” Serrano 说，他计划搬到英国剑桥，并加入那里的 Altos 工厂。

现在，包括 Life Biosciences、Turn Biotechnologies、AgeX Therapeutics、Shift Bioscience 和 Youthereum Genetics 等初创公司都在针对重编程技术展开研究。不过，目前这些公司均未进入到人体临床试验阶段。

作为竞争对手，Altos 今后将不可避免地与 Calico Labs 进行比较。Calico 作为一家由 Google 和制药巨头艾伯维（AbbVie）共同支持的抗衰老及相关疾病的公司，今年 5 月，其发表了有关重编程抗衰老的第一份预印本（未经同行审评）。

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（来源：bioRxiv）

该研究结果表明，瞬时多能重编程会带来肿瘤风险，但可以通过替代策略实现年轻基因表达的恢复。Calico 还发现，瞬时重编程恢复了脂肪细胞和间充质干细胞（多能成体干细胞）中年轻基因的表达，但也暂时抑制了体细胞鉴定程序。

今年 7 月，艾伯维和 Calico 宣布第二次扩大合作，重点关注衰老和与年龄相关的疾病。
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中年危机产生的投资？

都说年轻人梦想发财，富人梦想年轻。这句话或许可以解释 59 岁的 Milner 和 57 岁的 Bezos 投资抗衰老公司的初衷。

熟悉 Altos 组建过程的人士介绍，最初 Milner 对于重编程的兴趣是出于慈善目的。不过在 Richard Klausner 的指导下，Altos 于 2021 年正式成立以便加快研究进展。Klausner 曾创办了 Juno Therapeutics 和癌症测试公司 GRAIL 等公司。而现在，他成为了 Altos 的首席执行官。

去年 12 月发表小鼠恢复视力研究的哈佛大学研究员 David A. Sinclair 认为，这是一个 “新生” 领域，但它将具有独特的前景。

“你还能做些什么来逆转自身年龄？在实验室中，我们正在探索重编程技术在各种主要器官和组织的可行性，例如皮肤、肌肉和大脑 —— 看看有哪些细胞可以被恢复活力。” 据 Sinclair 表示，他并没有加入 Altos。

虽然目前尚无法确认 Bezos 在 Altos 的持有股份数量，但可以肯定的是，他也处于衰老带来的烦恼之中。2017 年，Bezos 曾投资美国的抗衰老公司 Unity Biotechnology，然而其开发的抗衰老药物于 2020 年在骨关节炎 II 期实验中遭遇失败。

在给亚马逊股东的最后一封信中，Bezos 引用了生物学家 Richard Dawkins 在其著作中发表关于死亡的一句话：“避免死亡是你必须努力的事情...... 若非如此，生命终将与周围的环境融合而不再以自主的生物形式存在。这就是死亡的过程。”
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