独家专访北大谢正伟：我的初衷是用AI开发延长寿命的药物，灵素系统是关键

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近日，北京大学国际癌症学院谢正伟团队在 Nature Biotechnology 期刊发表论文，开发了名为灵素系统（DLEPS）的药效预测系统，能够通过基因指纹和深度学习预测化合物治疗疾病的效果（论文解读见下文）。

谢正伟于2016年开始在北京大学建立独立实验室，开展AI新药算法和抗衰老研究，并于2018年创立了AI制药公司亿药科技（GigaCeuticals），通过AI和深度学习发现新靶点、加速药物研发。

《生物世界》借此机会专访了谢正伟博士，对灵素系统和AI制药领域的问题展开了深入交流，谢正伟博士表示，自己的初衷是研发延长寿命的药物，而灵素系统正是其中的关键工具。以下是访谈内容以及对该论文的解读。

人工智能作为一种新兴的颠覆性技术，正在逐步释放着科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并深刻改变了人类生产生活方式和思维方式。目前，人工智能已经在人脸语音识别、自动驾驶、医学图像分析、游戏、蛋白质结构解析等领域大显身手，而且还在不断扩大应用领域。

近年来，人工智能开始应用于制药领域，并被寄予厚望，使用人工智能在海量的数据中筛选新的治疗靶点和新药物，有望减少药物发现所需的时间和高昂成本。

生物世界：当时是基于哪些还未解决的问题来开发灵素系统？它是如何解决问题的？与同类型比有哪些差异和优势？

谢正伟：我们的初衷是开发延长寿命的药物，这个方向在国际上这几年非常火爆。从2015年我们就下决心做这个方向。但是衰老本身没有明确的靶点，所以我们必须探索新的方法。因此我们开发了灵素系统。灵素系统是根据基因表达谱进行药效预测，可以克服靶点不明或者机制复杂的困难。

我们通过开发深度学习算法预测化合物处理细胞以后引起的基因表达谱变化。在具体的疾病中，会有独特的基因变化集合，我们叫做基因指纹。通过计算预测的表达谱变化和疾病特有的基因指纹可以实现药效预测。

我们是国际上第一款可以称为“药效预测系统”的系统。与基于靶点的药物开发有较大的差异。优势在于对复杂疾病中会非常有效，比如年龄相关疾病、代谢疾病、免疫疾病、干细胞、癌症的免疫治疗等。灵素系统先发现有效化合物，然后可以倒推靶点，这些靶点往往是新靶点，所以可以赋予药企新靶点的发现能力，在 first-in-class 的研发中处于有利的竞争地位。

生物世界：亿药科技还在解决哪些问题，目前公司还有哪些挑战有待突破？行业里有哪些共同的挑战？

谢正伟：亿药科技首先关注人工智能领域基本的、挑战性的问题，其次关注现有算法在AI制药领域的应用。从解决痛点的角度出发，亿药科技正在完善靶点预测的相关技术和专利，这些专利和已经申请的小分子-神经网络-基因表达谱预测-药效框架是一体的。公司的技术开发还有几项内部开发，尚未公开的技术，已经开始给药企提供服务，主要涉及的是针对药企感兴趣的靶点，进行自主知识产权的活性化合物的开发。我们在开发过程中坚持所有环节由深度学习/人工智能重新实现，达到高效、降低成本的目的。

公司内部的药化合成团队和能力有待加强，逆合成方面的算法平台已经有所进展，需要干湿实验进一步的整合。长远来看，亿药会实现机器人智能药化合成。

AI制药远未达到业界预期，灵素系统可能成为突破的关键一环。整个领域的共同挑战还在于解决疾病本身的困难上，比如老年痴呆症、癌症、糖尿病、高血压、痛风、自免疫疾病等十分困难的疾病。所以解决方案也在于寻找算法开发、大数据处理、IT平台、机器人硬件、靶点验证、分子设计都可以胜任的复合型人才。

生物世界：亿药科技的进展迅速，在管线的布局上有哪些考量？在进展上有哪些计划？

谢正伟：亿药科技从成立之初就重视管线布局，所有管线皆有动物实验结果，后期会在安全性、专利空间进一步优化。我们选择的疾病在国际上的竞争较小，或者说我们可以达到的药效领先较多，主要是老年病、代谢疾病和免疫疾病。这种竞争上的优势使我们的开发更加稳健。亿药先要完善研发中心，然后在优势方向上发力、坐实；实现“爆款”产品的早期研发和专利布局。

生物世界：药物研发过程中，除了药效以外，药物的安全性也是不可忽视的重要指标，亿药在把控安全性、有效性上是如何做的？

谢正伟：安全性和有效性是成药的两个要求，安全性又是其中最重要的。肝毒性、心脏毒性等有单独的机器学习模型，心脏毒性方面我们也有论文发表。整个研发的流程都是AI模型加持，注重实验验证、实验上的有效性，完成模型迭代、模型优化。

生物世界：目前哪些项目有 license out 计划，它们有哪些潜力？

谢正伟：痛风、NASH、长寿领域会最先跑出来，长寿和肥胖、糖尿病、NASH的组合分别在国际上有年度百亿美元以上市场，从内部分析来看，长寿方面延寿效果我们的是目前市场上产品的4倍还多，代谢病组合有望成为国际上排名第二、看得见第一的产品，具有很强的竞争力。

生物世界：你对AI 制药公司的核心竞争力定义为：是否能拿到大公司的订单；是否有成为创新型研发中心以及未来成为药企的潜力。在这两项上亿药分别有怎样的优势？在商业上有哪些目标？

谢正伟：AI制药公司有3-4种商业模式，软件销售或者SaaS服务，技术服务合同，独立管线研发或者中间产品（化合物）合成销售等。亿药注重算法在推动管线上的能力开发和知识产权保护，我们展示的成功案例已经促成了实际的订单，未来亿药不排除提供SaaS服务。但是最核心的，还是AI技术驱动在管线开发上取得领先优势。这两项亿药都具备其它AI制药公司不具备的药效和独特的新靶点发现能力，比如其它的AI制药公司不能提供类似的药效预测功能模块或者服务。

商业上，亿药定位于AI驱动的新型研发药企，最终拥有自己药品上市。在实现这个目标之前，亿药乐于提供技术服务和支持，助力传统药企的发展。

生物世界：人工智能的深度学习需要提供大量高质量的数据。亿药如何来获取所需的数据，在对于数据验证上如何开展，速度如何？在这一环节上业内同行的差距大吗？

谢正伟：数据、算法、算力这些具体的元素都是限制平台发展的因素，亿药创始团队有强大的系统生物学背景，在生物、医学、化学等各个领域积累了几百套高质量数据，而且拥有自己测量、标定和清洗生物大数据的能力，使亿药在算法开发上具有先发优势。在亿药，不存在人工智能专家和生物学数据之间的隔阂，因此内部沟通成本大大降低，新平台研发周期要比同行快3-4倍。

生物世界：哪些关键因素决定了 AI 制药公司研发速度和成本？

谢正伟：化合物合成是成本的大头之一，所以虚拟筛选部分非常重要。考虑到临床试验的成本，最终的成本核算还是要考虑药效达到预期终点和安全性过关。当然，商业竞争也至关重要，同等质量的药品要先跑出来才能占领市场。然后，是人才的成本，医药行业的专业人才非常昂贵，这方面AI制药公司需要取舍和选择。

生物世界：亿药对提高速度和降低成本方面是如何考虑的？

谢正伟：亿药的平台可以帮助管线在药效上快速达到动物实验上的预期，可以帮助在靶点选择上有领先优势。药物研发的高昂成本是算上了失败的管线，所以降低成本的大头还是提高临床成功率，这对早期研发提出更高的要求。如果药物研发一开始的出发点，在生物医学上没有完全建立，失败的可能性就很大，所以靶点发现和评价至关重要，好的动物模型也非常重要。灵素系统的训练大数据来自人细胞系，能在动物上有效已经要求了在动物和人身上的保守性，所以我们期待在临床试验上会有更高的成功率。

生物世界：AI 制药对传统制药行业冲击很大，传统药企是否都需要逐渐向AI转型？

谢正伟：AI制药要对传统制药行业造成冲击，就需要在推动管线上取得领先优势。事实上，AI的介入大大降低了药物研发的门槛，也降低了从业人员的专业门槛，算法开发人才起到了驱动作用。最终，整个药物研发行业都会向AI驱动和数据驱动转型，这是不可避免的。而且转型快的会取得更大的优势。

生物世界：AI制药往往跨领域合作，是不同思维模式的碰撞，你的团队平时如何协作，有没有一些高效的经验分享？哪类人才适合与你们平台携手共进？

谢正伟：我自己对多个学科都有涉猎，包括数学、物理、化学、计算机、分子细胞生物学、药理学、系统生物等。所以团队既有计算方面的人才，也有实验方面的人才，而且注重交叉学科能力的培养。计算的人做出的预测、设计结果自己要勇于自己去做实验验证，才说明信心足够。作为一个团队也是如此，自己团队要能勇于承担试错成本。

从研发的角度，我们需要一个有经验的药化、合成方面的专家，我们也欢迎传统的CADD的人才转型。从商业的角度来讲，我们需要有国际经验的高级管理人才。其他的各个环节也都缺人。

生物世界：你想把亿药科技打造成怎样的企业？对此有哪些规划？

谢正伟：亿药的定位是AI驱动的创新型研发药企，具有核心的研发能力，未来逐渐完善临床、申报、生产、法务、商务和销售能力。创新性研发是企业的灵魂，是持续产生领先管线的保证，所以我们注重这方面的投入和人才培养。

生物世界：如今众多资本和创业者开始涌入AI制药领域，融资金额甚至令传统药企嫉妒，也开始出现各种新成果，你是怎样看待这一现状呢？

谢正伟：这是非常激动人心的，资本市场的成熟将发展速度提到了前所未有的程度，但是资本市场仍然需要耐心，以长寿药物研发为例，动物实验周期长达3年，所以大家都更需要先见之明。传统药企很多具有产业资本和产业资源，他们积极参与会提高资本使用效率。我个人相信有核心的竞争力的初创企业都可以活下来。

整个药品市场巨大，疾病种类繁多，未满足的临床需求很多，国内的AI企业数量远远不能达到需求。现在还是整个赛道的早期阶段，最终国内会有约50家AI初创企业，然后进入淘汰阶段。挑战在于完成有世界竞争力的管线，这是一个非常简单又非常困难的挑战（会者不难），最终是挑战团队自己的研发能力。

生物世界：目前已有少数AI独立开发出来的候选药物进入临床，你觉得离成功还有多少距离？你对行业未来的发展趋势怎么看？

谢正伟：AI独立开发的药物最快的已经在二期临床，即便是获批上市的里程碑也已经临近。但是要定义真正的成功并不容易。AI制药的成功的里程碑应该在于在一个传统方法完全没有办法的领域取得成功，这方面亿药的平台和正在进行的管线有义不容辞的责任。

国内对药品需求大，投入少，AI的加持可以在这种矛盾存在的情况下完成任务，取得在国际市场上的竞争力。2018年我们认为AI制药很热，实际上发现2021年更热，实际上现在仍然是刚刚开始，未来15-30年仍然会是持续上升期。

中国目前药企的发展的阶段类似于美国的上个世纪，会有100年的长周期，这个周期伴随着科研的重大突破，技术爆炸和人才的成长。所以整个行业的局势，尚处于迷雾阶段。在这个过程中，持续的耐力、过硬的实力、机遇等都非常重要。

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2021年6月17日，北京大学谢正伟团队与合作者在 Nature 子刊 Nature Biotechnology 在线发表了题为：Prediction of drug efficacy from transcriptional profiles with deep learning 的研究论文，揭示了一种基于基因指纹和深度学习的药效预测系统（DLEPS，中文名为灵素系统）在预测化合物治疗疾病方面的应用。

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在这项研究中，研究团队首先构建了一个神经网络，使用SMILES化学编码作为输入，以匹配L1000数据中测量的转录组变化，然后使用疾病相关基因指纹来反映特定疾病的“内在痕迹”，从而评估出化合物对疾病的潜在疗效。研究团队将这种方法和模型称为基于深度学习和基因指纹的药效预测系统。在预测基因表达变化部分，系统可以准确的预测新分子对转录组造成的影响，在训练集和测试集中，预测的表达谱变化和实验表达谱变化的平均相关性分别为0.90和0.74。

研究团队针对商用小分子数据库（包括FDA批准药物、天然产物、临床数据库）预测了治疗三种疾病（肥胖、高尿酸血症、非酒精性脂肪肝炎）的化合物。灵素系统可成功应用于筛选治疗肥胖、高尿酸血症和非酒精性脂肪肝炎的化合物，总体准确率超过50%。

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更重要的是，灵素系统仅基于基因指纹就可预测高度多样化和复杂疾病的候选分子，不依赖于疾病的靶点信息，克服了传统药物开发的困难，这对于尚无明确治疗靶点的疾病或会带来意想不到的疗效，有望成为制药行业的有利工具，为复杂疾病患者带来福音。

据悉，该研究论文得到了 Nature Biotechnology 三位审稿人的高度评价。他们认为这是“一个高度原创的策略”，“是第一个用神经网络连接化合物结构和基因表达谱的报道”。论文中涉及的小分子-神经网络-基因表达变化-药效的算法框架已经申请国内外专利。

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