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EMILY L [[细胞]] 2021.4.7

5年前，科学家们高调地宣布，他们已经设计出一种精简的微生物细胞，该细胞能够在比任何已知有机体含有更少基因的情形下存活下来。但是这种“基因组最小细胞”常常会出现异常分裂。如今，在一项新的研究中，来自美国国家标准与技术研究院和克雷格-文特尔研究所（J. Craig Venter Institute, JCVI）等研究机构的研究人员通过仅放回7个基因，成功地对这种精简的微生物细胞进行校正，使之像天然的细胞一样生长。相关研究结果于2021年3月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Genetic requirements for cell division in a genomically minimal cell”。论文通讯作者为美国国家标准与技术研究院的合成生物学家Elizabeth Strychalski和克雷格-文特尔研究所的John I. Glass。

这一发现可能会使科学家们更加了解哪些功能对正常细胞至关重要，以及这些有机体中的许多神秘基因发挥何种作用。这是向前迈出的重要一步，也许可以帮助确定这些未知基因的功能。

确定必需基因也对合成生物学家有利，因为他们正在努力构建细胞或类似细胞的物体，以便生产化学品，感知环境条件，递送药物，并在工业和医学领域执行其他任务。为了恢复生命，科学家们需要知道所需的最少基因清单是什么。基因组最小细胞还可以通过阐明哪些能力是原始细胞所必需的，从而为生命的起源提供新的见解。

JCVI基因组测序先驱J.Craig Venter及其研究团队制造了第一个基因组最小细胞。他们从支原体微生物开始，这些寄生虫的基因组已经是相当小的了---一种支原体物种只有525个基因，而常见的肠道细菌大肠杆菌大约有4000个基因。2010年，Venter团队报告说，用含有901个基因的合成基因组替换一种支原体的含有985个因的基因组，由此产生一种称为JCVI-syn1.0的合成细胞保持了活性（Science, 2010, doi:10.1126/science.1190719）。Venter团队继续从JCVI-syn1.0的基因组中移除大块的DNA，2016年，他们推出了一个基因数量更加稀少的版本（称为JCVI-syn3.0），JCVI-syn3.0可以用仅有的473个基因进行代谢和繁殖（Science, 2010, doi:10.1126/science.aad6253）。

基因组最小的合成细胞发展历程，图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.03.008。

但是这种JCVI-syn3.0细胞也有一种异常现象：它的许多后代都是畸形的。在这项新的研究中，为了检查实验室的条件是否可能给这些脆弱的合成细胞带来压力，Strychalski、Glass及其团队将这些合成细胞装在微流控芯片的腔室中。这些配置良好的腔室保护这些合成细胞免受营养培养基中的液体流动可能造成的伤害，并让他们观察细胞分裂的过程。

然而，这种温和的处理并没有带来不同的效果。这些作者发现，当他们在单细胞水平上进行观察时，它仍然是绝对的混乱。这些合成细胞应当是小的圆形球，但是其中的一些合成细胞却是庞然大物，大约是正常周长的25倍。其他的合成细胞看起来像是珍珠串。他们得出结论，粗暴的处理并不是问题所在，相反，问题来自于有助于控制繁殖和细胞形状的基因的移除。
哪些缺失的基因是罪魁祸首，这一点并不明显，不过线索就在实验室的冷冻箱里。为了制造JCVI-syn3.0，Venter及其同事们已构建出多种其他的缺乏JCVI-syn1.0的部分基因组的细胞品系。当Strychalski和她的团队解冻了其中一株缺失了JCVI-syn1.0的76个基因的细胞品系时，它也产生了形状异常的后代。这些作者指出，它帮助他们将基因数量从400个缩小到76个。

在给基因组得到精简的微生物合成细胞JCVI-syn1.0添加7个基因之前，这种合成细胞呈现出多种不合适的尺寸（左边），而在加入这7个基因之后，它们恢复到正常形状（右边）。图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.03.008。

通过添加回不同的基因组合来确定所产生的细胞是否正常分裂，这些作者将所需的基因数量缩小到19个，然后进一步缩小。在这项新的研究中，他们发现，他们只需在JCVI-syn3.0中加入7个基因就可以恢复正常的细胞分裂。这7个基因分别是两个已知的细胞分裂基因（ftsZ和sepF）、一个作用底物未知的水解酶和4个编码功能未知的膜相关蛋白的基因。添加这7个基因可让JCVI-syn3.0合成细胞的表型类似于JCVI-syn1.0。

这些经过校正的基因组最小细胞可以帮助阐明这个仍然神秘的过程。这些作者指出，他们仍然不知道这些基因组最小细胞的具体分裂机制，这让他们大吃一惊，毕竟这是生命的基本方面之一。
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