查看““不老神话”将成现实？114岁老人体细胞通过干细胞技术恢复至0岁！”的源代码

文章来源：用心科普抗衰老知识的公众号【时光派】
“时光派”作者：@马猴，亚利桑那大学——神经科学与认知科学
《IPSCs将114岁老人的体细胞恢复至0岁！》[1]，《iPSCs将衰老细胞返老还童，改善老年小鼠肌少症》[2]。最近几天，iPSCs在抗衰老研究领域可是博足了眼球，它到底是个什么东西？

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把时间回溯到2006年8月25日，日本科学家山中伸弥和他的团队发现，通过诱导表达几种特定的蛋白质，可以将成年体细胞重编程至干细胞状态[3]，这项技术就是近年来生物科学领域的最大突破之一: 诱导多能干细胞（iPSCs）。
被诱导表达的蛋白事后得名“山中因子”（Yamanaka factors），在包括抗衰老在内的各领域中大展拳脚，而发现者山中伸弥也因此获得了2012年诺贝尔生理和医学奖。

2020年2月27日，美国著名抗衰老技术公司AgeX宣布，他们通过iPSCs技术，成功将一名114岁老人的体细胞重编程至接近胚胎干细胞的原始状态，并记录了这一过程中细胞的变化。
数据显示，超级百岁老人的体细胞在重编程过程中，胰岛素信号与生产相关基因（如GRB14，SLC4A4和KCNIP1等）和体重与脂肪分化控制基因（如ATP10A，HNF1B和AQP7B1等）发生了显著上调。
其中HNF1B的上调已知会在小鼠中降低活性氧（ROS）的生产，调控白色脂肪分化，减少体脂，最终延长寿命。概括的讲，超级百岁老人的基因类似于天然自带饮食限制（DR）效果。
端粒方面，重编程没能顺利恢复超级百岁老人细胞的端粒长度。三个来自超级百岁老人的iPSCs中只有一个的端粒长度被重置，说明端粒修复这个事，年龄大就是会有影响，即使是超级百岁老人也不好使。
实际上，这项研究主要成果，是证实了iPSCs技术在极高的寿命中依然可用，使得科研人员能够从发育的角度观察和分析这些特殊人群的先天优势（比如基因）。iPSCs在抗衰老领域的实际运用，还有很长的路要走。
这其中的原因之一，是iPSCs技术在对细胞进行重编程的过程中，细胞除了会逐渐返老还童，还会慢慢抹消掉细胞后天获得的个体印记[9]。细胞的命是续上了，但是也忘了自己是干什么的了，人体自然是要出大问题。那么，如果提早结束重编程，是否就可以部分恢复年龄，同时又保留住细胞的基本的记忆？
2020年3月24日，来自斯坦福大学的研究者使用一种不能长期“存活”的信使RNA（mRNA），短暂地诱导山中因子的表达，在老年人类体细胞中引发了不完全的重编程。
这项研究于2020年3月24日发表在期刊《NatureCommunications》上。
经历了不完全重编程的老年细胞表现的变化令人惊喜。首先，细胞并没有被恢复至多能干细胞状态，个体印记得到了保留。在这一前提下，细胞的表观遗传时钟被明显的回拨，显示其实际年龄得到了逆转。
生理年龄方面，数据显示，接受不完全重编程的老年细胞中，线粒体膜电位有所上升，活性氧水平大量下降，说明线粒体活性得到了增强，结合SIRT1水平的提升等其他数据，暗示老年细胞的能量代谢水平表现出年轻化倾向。
除此之外，表观遗传抑制标识H3K9me3水平，吞噬体生成（autophagosomes formation），糜蛋白酶样蛋白酶体活性（Chymotrypsin-likeproteasomal activity）和细胞因子水平等多项会受到衰老影响的生理指标都被恢复至了年轻水平。
在这种不完全重编程对细胞衰老的改善功效得到了足够的数据支撑后，研究人员开始探索这一技术在医学应用的上的可能性。通过将衰老的小鼠肌肉干细胞进行不完全重编程，并将其植入患有肌少症的老年小鼠体内，发现小鼠的肌肉力量显著增强，近乎恢复至年轻小鼠水平。
另一方面，研究中还有两项有趣的发现。首先，实验显示在重编程过程中，细胞生理状态的年轻化发生在表观遗传特征的年轻化之前，这一发现颠覆了此前重编程优先改变表观遗传因素的认识[10]，使得生理状态和表观遗传之间的因果关系变得更加扑朔迷离。其次，端粒长度这次依然没有被成功延长，只能说，端粒不愧是抗衰老界的老大难问题。
小结
本次介绍的两项研究，尤其是后一项，展示出了iPSCs技术在未来抗衰老和医学领域的良好应用前景。不过在整理资料的过程中，笔者看到大量媒体对这两项研究的实际意义做出了夸大且不负责的描述，切记，从基础研究到实际运用，还要经历一段极长的时间跨度。为了逆转时间，还请保持理性的再等待一段时间。
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