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[[衰老生物学]]
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<center><font size="5" color=blue;">'''抑制端粒修剪机制能让人活700岁
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'''原创：[[用户:黄必录]]，欢迎转载'''

细胞分裂会消耗端粒，因此，当端粒缩短到一定长度，细胞就会衰老到不再分裂。人类细胞每次分裂端粒会缩短50-200bp，细胞只能分裂50次左右，寿命是100岁，如果能让细胞每次分裂端粒只缩短5pb，细胞能够分裂500次，人类至少能活1000岁。如果按照童坦君院士测得中国人每年端粒平均缩短35bp算，人类至少能活700岁。

通常来说，动物体型越大，寿命越长，然而，有些小动物寿命却长的惊人，例如，2013年11月，科学家认定一只名为“明”的北极蛤寿命为507年；而生活在300~6000米深海的六星海绵（Scolymastra joubini），可以活15000~23000岁。它的长寿机制可能与端粒缩短很慢有关。


理论上，如果能延长个体组织细胞的端粒，人类寿命就会大幅度延长，但实际操作难度非常大，因为组织中的各种细胞的端粒长度都有一定的标准，该短的要保持短，而不能不分青红皂白的一律都延长，因此只能选择性延长成体干细胞和少数的终末分化细胞如肝细胞和心肌细胞的端粒。既然选择性延长个体组织中的原位的成体干细胞的端粒很难，开源不成就选择节流吧，让端粒慢慢缩短，省着花。

那么，能否让端粒缓慢地缩短？

端粒DNA合成过程需要先用一小段RNA作为引物，端粒DNA合成完后要切除引物，就会导致端粒缩短，这就是端粒缩短的末端复制问题的假说。但是，由于RNA引物是很短的，理论上，人类细胞每个复制周期只能缩短5个核苷酸左右。然而，Kian等（Kilian A et al. Proc Natl Acad Sci U S A.1995: 92 9555.）发现大麦在胚芽时端粒长度为80kb，但成熟后只有30kb。大麦胚芽生长发育过程中，端粒缩短长度可达50kb（Kilian A et al. Proc Natl Acad Sci U S A.1995: 92 9555.）；人类的精子端粒平均长度是15kb，但从受精到胚胎发育和出生的短短的十月怀胎，端粒迅速缩短到只剩下10kb左右，也就是缩短了5kb。如果按照每年端粒缩短量是35bp计算，几个月的端粒缩短量相当于成年人的140年的缩短量，说明端粒越长，端粒缩短也越快。再说胚胎细胞的端粒酶活性比成人高很多，因此这就无法用有丝分裂末端复制问题来解释端粒为何会快速缩短。von Zglinicki等（von Zglinicki T, Saretzki G, Docke W, et al. Mild hyperoxia shortenstelomeres andinhibits proroliferation of fibroblasts: a model for senes-cence? Exp Cell Res,195,220(1):186~193.）发现，人成纤维细胞在正常条件下可以传44～45代，每次分裂使端粒缩短90bp，而当细胞在40％的高压氧下培养时却只能传几代，每次分裂使端粒缩短的速率由原来的90bp增大到500bp。但是，人体内的成体干细胞都是住在低氧的“壁龛”中，根本不存在强烈的氧自由基损伤问题，这就是衰老的自由基理论所推荐的抗氧化剂并没有延长动物“最高寿命”的原因。因此，端粒缩短的氧化性损伤理论也无法解释发育过程端粒大幅度的缩短机制。提示，端粒快速缩短机制可能与端粒长度的修剪机制或端粒DNA复制叉阻碍机制有关。据此研发能够抑制端粒长度的修剪机制或/和端粒DNA复制叉阻碍机制的药物，就能大幅度延长人类寿命，这是个大有可为的研究抗衰老药的方向。

近日，西班牙国家癌症中心（CNIO）的研究人员在Nature Communications杂志发表了题为：Mice with hyper-long telomeres show less metabolic aging and longer lifespans的研究论文。研究人员发现拥有超长端粒的小鼠中位寿命只加了12.75%，最大寿命也仅仅增加了8.40%。我认为拥有超长端粒的小鼠寿命增加不多可能与端粒长度的修剪机制或端粒复制阻碍机制有关，而且再说端粒越长，端粒缩短也越快，所以超长端粒小鼠寿命延长不多。


那么，发育过程端粒为什么要选择性的快速缩短？

我1998年我提出的假说认为细胞衰老的作用之一是启动个体发育（黄必录，衰老的机理意义及治疗[M].北京 ，燕京医学通讯，1998，66：1049-1064.），例如，松果体会抑制性腺活动，人到10─14岁，松果体功能衰退了，性腺也发育了起来；某组织能产生生长因子，但它衰老较快，导致另一组织因缺乏它的滋养而凋亡。例如，胰岛素样生长因子减少，可使胎肾一部分细胞凋亡，以此决定肾的大小和肾脏管道化；蝌蚪尾巴的消失和人类的谢顶秃头也是细胞衰老造成的。因此，如果细胞不会衰老，就无法执行个体发育。

2016年2月5日《科学》杂志报道，脱发秃头是毛囊干细胞衰老造成的。以及2013年11月《细胞》杂志上发表的２篇研究文章也可以作为我1998年提出的“细胞衰老的作用之一是启动个体发育”的假说。科学家把发育过程的细胞衰老称为“发育性衰老”。因此，谢顶秃头现象就是属于发育性衰老。

由于个体发育需要细胞衰老，而细胞衰老是端粒缩短造成的，再说胚胎发育过程细胞分化很快，所以端粒会迅速缩短。由于胚胎发育的本质是细胞分化，因此，细胞分化可能会导致端粒缩短，据此我1998年和2008年都提出，启动细胞分化需要消耗端粒（黄必录，衰老的机理意义及治疗[M].北京 ，燕京医学通讯，1998，66：1049-1064.）、（黄必录，个体发育和端粒的关系[J].中国老年病杂志，2008，5(1)：57-58.）。目前已有一些支持我假说的证据，例如，2013年，丁志超等（丁志超、王平、刘光慧等，老年医学与保健，2013年第19卷第6期，346页）发现多能干细胞的定向分化可导致端粒缩短；Shama等人发现分化的白血病细胞系中端粒酶活性明显下降。扩大范围用另一些细胞系，包括内皮和胚胎细胞做分化诱导实验，他们发现随着细胞分化程度的增加，端粒酶活性下降是一种普遍现象；维生素D3也能促进单核──巨噬细胞分化，它主要是通过抑制c-myc作用而阻止端粒酶基因表达，因为c-myc能结合到端粒酶催化亚基基因（telomerase reverse transcriptase,TERT ）的启动子上促进端粒酶基因表达。

温暖湿润的春天，苋菜能够生长很长时间和长得很高大才会开花结籽，但近日我在白菜苗圃地发现，因凉爽干燥的秋季发芽的苋菜，在很短时间内就会迅速开花结籽，可能是受到低温的刺激启动了加速端粒的缩短机制，以加速发育提早开花结籽，抢在霜冻之前完成生儿育女，防止断子绝孙，这种生存策略是进化选择的结果。还有，芥菜隔年的种子也有提前开花结籽的现象，可能是隔年引起种籽端粒缩短或隔年种子在萌发后端粒加速缩短。


由于端粒缩短是启动细胞分化和个体发育的，因此，在胚胎发育期，细胞分化和个体发育时间很短，端粒缩短速率必须很快，因此，端粒缩短速率需要被基因选择性调控，根据发育需要决定缩短速率。缩短机制可能包括根据发育时间需要，细胞会合成一些能够导致端粒DNA损伤的蛋白，以此左右端粒缩短速率，因为在细菌和人类细胞中都已发现能够自己合成内源性的增加DNA突变的蛋白质，或/和合成一些能够修剪端粒的蛋白质，或阻碍端粒DNA复制的蛋白。

端粒末端有个端粒特异性保护蛋白复合体(shelterin)，是与端粒结合的六蛋白复合体，能防止端粒被当成双链DNA的帽状结构。如果端粒较长，shelterin复合物的蛋白浓度相对就较低。2017年1月13日发表在《Science》上的论文说发现了一种命名为TZAP（端粒相关锌指蛋白），和染色体末端结合决定了端粒有多长。TZAP会优先地和拥有低浓度的shelterin复合物的长端粒结合，与端粒重复序列结合因子TRF1和TRF2竞争，使细胞在分裂过程会快速删除端粒重复序列。

也有发现端粒延长会激活XRCC3和Nbs1蛋白质，启动端粒修剪机制。当胚胎干细胞中XRCC3和Nbs1两种蛋白的表达量下降后，会阻止端粒缩短（Scientists find that for stem cells to be healthy, telomere length has to be just right）。

还有，一种能阻止端粒酶延长端粒的端粒结合蛋白TRF1的水平与端粒酶活性呈正相关，而端粒长度又与端粒酶活性呈正相关，因此，端粒越长，端粒酶活性就越高，TRF1水平也越高，端粒缩短也越快。-

编辑于 2019-11-18

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